八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

草船借箭 · 发表于 2016-8-8 21:04:21

最全梳理】Her2基因突变和对应的靶向药物
Her2基因突变和对应的靶向药物
人表皮生长因子受体2（Her2，ERBB2）的过量表达和许多上皮细胞癌症的恶化程度密切相关。Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。在正常细胞中Her2的表达水平非常低，但是在胚胎发育期表达量非常高，对发育过程的细胞增殖、分化、迁移等起重要的作用。
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Her2基因突变情况
目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症和肺癌里都发现了Her2基因的异常现象，下面这张图来自一篇综述，阐释了Her2在不同癌种中的突变形式和频率。其中过量表达是通过免疫组化检测的，基因突变是通过基因测序检测、基因扩增是通过原位荧光杂交检测。
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图1：Her2在不同肿瘤中的突变状态和比例。基因突变（直接测序）、过表达（免疫组化）、扩增（原位杂交）
一般来说Her2基因在DNA水平上发生了扩增，差不多就会表现在蛋白过量表达，这个可以在上面图的乳腺癌上可以得到印证，乳腺癌的Her2基因扩增比例是15-20%，过量表达也是15-20%，一般而言，但是二者也有差异，不会完全一致，如DNA水平上存在某种表观遗传性修饰，或者miRNA参与的调控等，使得Her2基因扩增和Her2蛋白过量表达存在不一致的情况。具体到用药上，要看药物的作用形式，如曲妥珠单抗（赫赛汀）本身就是结合Her2蛋白的抗体发挥作用，因此判断疗效的情况下还是免疫组化检测Her2蛋白的过量表达情况。
从图1可以看出Her2基因在非小细胞肺癌的突变频率是2%，但是Her2过量表达的频率是11-32%，Her2扩增的概率2-23%，下面的图2是源自另一篇文献的数据，也印证了Her2基因突变在NSCLC的频率并不是很高，相反过量表达和基因扩增倒是频率很高，但是目前没有确凿的证据表明Her2的过表达或扩增与预后相关。但是Her2在肺癌里存在很高水平的高表达情况，这是否适合使用赫赛汀呢？（按照精准医疗的篮子试验是这个逻辑），以及小分子靶向药物阿法替尼（2992）等具有Her2靶点，对Her2过量表达有无作用，我们先往下看看文献的报道和相应的临床数据。
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图2：Her2在非小细胞肺癌的表达情况
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Her2的靶向药物
Her2的靶向药物不像是EGFR或ALK靶点的那么多，而且很多的是蛋白大分子药物，如曲妥珠单抗、帕托珠单抗等，这些都是需要冷链运输的药物，而且蛋白药物易于变性失活的特点增加了仿制的难度。

表1：目前获准上市的Her2靶点的靶向药物
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对于Her2阳性的乳腺癌治疗已经很成熟，不过患者一段时间会发生耐药，耐药的原因有一定概率是Her2基因下游的PIK3CA发生了激活突变（乳腺癌中的概率是26%），这种情况往往需要曲妥珠单抗和mTOR抑制剂联合使用。由于蛋白大分子药物不能通过血脑屏障，因此出现脑转移的乳腺癌患者单独使用曲妥珠单抗获益不好。Her2阳性的乳腺癌患者，通过拉帕替尼联合卡培他滨表现出对脑转患者有较好的疗效。即对于脑转移患者，相比蛋白大分子药物，小分子酪氨酸酶抑制剂是有一定的优势。
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Her2与非小细胞肺癌
需要明确的是，Her2基因扩增和Her2基因突变是两种不同的突变形式，几乎很少同时存在HER2基因扩增和HER2基因突变的情况。Her2突变在非小细胞肺癌的突变频率不高，而且几乎所有的突变都发生在第20号外显子上。HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。研究也显示HER2基因扩增是EGFR靶点一代药物的获得性耐药机制之一，Her2扩增被认为是对EGFR-TKI耐药的一个机制，该耐药机制与T790M突变是不同的。
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图3：Her2基因20号外显子的突变形式，上面的氨基酸序列是Her2，下面的氨基酸序列是EGFR，两者是同源基因，有一定序列相似度。
肺癌针对HER2靶点的靶向药物临床结果也不具有一致性。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。然而有小样本实验发现（6名FISH鉴定的HER2强阳性患者）在使用曲妥珠单抗联合化疗时有83%的响应率。对于HER2突变和HER2扩增分别进行的临床试验表明，仅有一个HER2突变的患者对对阿法替尼和达克替尼产生可耐受的相应。另一项II期临床试验表明，三名仅有Her2突变的非小细胞肺癌对阿法替尼响应，且展示了疗效。这些数据虽然都是小样本，但隐约也有一些线索，针对HER2不同的突变，应该使用不同的药物和治疗措施开展临床试验。
那么话说回来，如果基因检测到HER2突变和扩增分别使用什么药物呢。按照目前的数据，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼。如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗，虽然目前临床数据涉及的样本量较小，但是值得参考，TDM1（也称Kadcyla，是将曲妥珠单抗与一种干扰肿瘤细胞的生长的药物DM1相结合组成的新药）对于免疫组化检测HER2阳性的肺癌患者的临床试验正在进行中，也期待有较好的成果呈现（NCT02289833）。但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，不能盲目地使用阿法替尼。
最后，不管是哪家基因检测公司的报告，请一定要分析清楚是Her2基因的什么类型的突变，基因突变、蛋白过表达还是DNA扩增。对于突变也要看是什么类型的突变，是Her2的20外显子插入突变吗，如果不是这种类型的突变，相应的突变对应可以使用阿法替尼有什么文献数据、临床试验报道。Her2蛋白有1255个氨基酸组成，不是随便一个Her2的氨基酸变了下，就说可以使用阿法替尼。略显狂躁的基因检测行业，有些公司为了讨好患者和医生，给予的检测报告缺乏合理性、科学依据。

参考文献：
1、Future Oncol. 2014 Jun，10（8）：1469-1486
2、Lung Cancer. 87 (2015)：220–225
3、J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1997-2003
4、J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):414-419
5、Ann Oncol. 2004;15:19–27.
6、Cancer. 2005;104:2149–2155.

草船借箭 · 发表于 2016-8-8 21:09:50

本帖最后由草船借箭于 2016-8-8 21:10 编辑

PI3K/Akt/mTOR信号通路和靶向药物

PI3K/Akt/mTOR信号通路和靶向药物
PI3K/AKT/mTOR信号通路的梳理着实不易，寄希望该贴梳理的知识帮助到患者和家属。很多癌种都会涉及这个信号通路，很多患者都面对这个信号通路的药物问题。
经常读报告看到mTOR抑制剂的靶向药物推荐，而且很多基因突变都与该种类型的靶向药物相关，我印象中的基因有PIK3CA，PTEN、NF1等等。当然也不是这些基因随便某个位点出现了改变就可以用mTOR抑制剂，某些变异只是良性多态性，没有影响到蛋白的结构和功能，对于肿瘤的增殖没有影响，相对应的靶向药物推荐也就没有意义。
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PI3K信号通路的突变类型
我们不从信号通路的科学去阐释，如此繁多的术语和英文字符看的我自己都头疼，我们先用尽量简单的语言去看PI3K信号通路的突变类型有哪些，该信号通路的激活经常是通过关键节点的直接突变，如PIK3CA和AKT1的激活突变或扩增，以及PTEN这个负调控基因的失活突变。另外PI3K信号通路的激活也可能源于RAS基因，下面的图1是PI3K信号通路的组成部分、和相互之间的抑制和激活关系。
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图1：PI3K/AKT信号通路
图1突变的机制包含受体酪氨酸激酶和原癌基因（如ERBB2，KRAS）的基因扩增/突变，PIK3CA、AKT、TSC1/2、mTOR的突变。抑癌基因如PTEN、INPP4B和LKB1的失活突变。mTOR激酶包含两个核蛋白TORC1和TORC2，分别位于AKT基因的上游和下游。粉红色背景框的是原癌基因，而蓝色背景框的是抑癌基因。需要注意的是，MEK和ERK蛋白是涉及到PI3K信号通路中的。所以有时要把两种信号通路的靶向药物联合起来开展临床试验的原因。下面的图2是具体的某些基因的突变形式，以及它们出现的肿瘤类型。
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图2：PI3K信号通路相关的基因突变
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针对mTOR的靶向药物
mTOR是一个丝氨酸——苏氨酸激酶，属于PI3K相关的激酶家族，参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等。mTOR处于肿瘤信号通路的关键位置，针对mTOR的抑制剂被广泛应用于肿瘤的靶向治疗。西罗莫司（又称雷帕霉素、雷帕鸣）、依维莫司、替西罗莫司、Ridaforolimus是靶向mTORC1的第一代mTOR抑制剂，它们并称为雷帕霉素及其衍生物，如依维莫司就是雷帕霉素的升级产品。
雷帕霉素属于大环内酯类抗生素，由于其免疫抑制和其抗增殖的特征，雷帕霉素目前常被单独使用、或与环孢霉素联合用于肾移植手术的免疫排异。目前美国FDA批准了两种用于肿瘤治疗的mTOR抑制剂，替西罗莫司获准用于治疗进展期肾细胞癌。依维莫司获准用于治疗舒尼替尼或索拉菲尼治疗失败的肾细胞癌，依维莫司还获准用于与依西美坦联合治疗激素受体阳性但Her2阴性的乳腺癌、胰腺源性神经内分泌肿瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。
在了解这些药物的临床试验前，我们先来了解下这些药物的使用计量。
依维莫司的临床试验计量为每天10mg或5mg，21天或28天为一个治疗周期；
西罗莫司的临床试验计量为每周20mg或30mg，或每天2mg；
Ridaforolimus的临床计量为每天12.5mg，28天一个治疗周期，但是1-5和15-19日为服药时间。或者是每星期吃五天，每天40mg；
替西罗莫司的临床试验计量为每周25mg或15mg，28天一个治疗周期。在神经脑胶质瘤上，计量加大为每周250mg，28天为一个治疗周期；
mTOR抑制剂的众多临床试验里，有几十个临床试验是单独用药，还有是和其他药物联合，如贝伐单抗、伊马替尼、吉非替尼、环磷酰胺、多西紫杉醇等。联合用药的临床试验结果明显优于单药（具体细节见下图）。mTOR抑制剂的主要副作用是血液毒性、疲劳、口腔炎等，但不管是单药还是联药，副作用是基本上可耐受的。
首先看看，mTOR单药在不同临床试验的的临床试验结果。
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图3：mTOR抑制剂单药的临床试验，总体ORR比例都不高
从上图可知，虽然mTOR抑制剂的单药在不少实体瘤做了不少的临床试验，但是总体客观应答率都不高，大多数客观应答率都低于0.1，最高的ORR是子宫内膜癌，使用Ridaforolimus治疗有0.29的ORR。
如果把mTOR抑制剂和其他靶向药物联合使用，客观应答率会有所改观，看下面这个图来了解下。
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图4：mTOR抑制剂和其他药物联合临床试验
图3和图4是对目前mTOR抑制剂单药或者联合用药在多个实体瘤的临床试验总结，mTOR抑制剂单药的有效率非常低，与其他靶向药物和化疗药物联合，抗肿瘤活性获得了一定提高，但仍然缺乏足够的临床活性。因此除去已经批准的适应症外，在使用mTOR抑制剂进行跨适应症治疗时（跨癌种用药），可能需要着重注意有效率这个问题。
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第二代mTOR抑制剂
mTOR包含两个蛋白复合体，TORC1和TORC2，第一代mTOR抑制剂，如雷帕霉素、依维莫司等，主要的是抑制m-TORC1,这可能会导致对PI3K信号通路的负反馈受到影响，进而增强了AKT的磷酸化活性，m-TORC2的活性增加，这一点已经在临床上被第一代mTOR抑制剂耐药后的重新取样所验证。AKT的活化被认为是这一耐药机制的主要原因。
第二代mTOR抑制剂是同时抑制mTORC1和mTORC2，理论上可以通过阻断mTORC2减少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑制剂处在临床试验阶段。比较典型的第二代mTOR抑制剂包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014，这些药物正在临床试验中接受评估。某些临床试验结果表明，第二代mTOR抑制剂还是很有前景的，具体的数据我们不再展开累述，有兴趣的读者可以跟踪文献、或临床数据。
虽然第二代靶向药物没有上市，还在临床阶段，它们也需要面对的一个问题是耐药。不过好在第三代mTOR抑制剂出现了。
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第三代mTOR抑制剂
不管是一代还是二代mTOR抑制剂都不可避免地存在耐药的问题，有时候耐药的突变最开始就有，即原发性耐药。
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图5：第一代mTOR抑制剂雷帕霉素、第二代mTOR抑制剂AZD8055的耐药位点
也正所谓魔高一尺道高一丈，最近新发表在Nature的论文，报道了第三代mTOR抑制剂。美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员开发的这一药物非常特别，他们把两种药物在分子结构上给连起来，形成一种更加强大的药物。

图6：第三代mTOR抑制剂的分子结构，右侧的是雷帕霉素的分子结构，左侧是MLN0128的分子结构
如上图所示，类似抗体的Y性结构具有两个抗原结合端，它们善于结合到快速发生变化的靶标上。研究者也非常巧妙的将两种作用于不同靶点的mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）和MLN0128组合在一起，合成了新的二联体分子RapaLink-1，它可以同时靶向mTOR酶上的两个靶点。即便是存在简单的突变，该药物仍然可以结合和起到抑制作用，不需要完全的匹配。
研究表明，Rapalink能够进入癌细胞内部，关闭mTOR信号，即便是这些癌细胞对早期的抑制剂产生耐药性。研究者也在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力，结果发现它降低对第一代或第二代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。目前该药已经授权制药公司进行后续研发，希望能尽快相应的临床数据，让患者能尽快获益。
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PIK3CA导致Her2靶向药物耐药
PIK3CA位于Her2的下游，因此PIK3CA的激活突变会导致Her2靶向药物耐药，如曲妥珠单抗（赫赛汀）、拉帕替尼联合帕妥珠单抗等等。
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图7：PIK3CA位于Her2蛋白下游，突变导致Her2靶点耐药
具统计近40%的Her2阳性乳腺癌同时具有PIK3CA的基因突变。老鼠模型试验表明，如果存在Her2基因扩增且同时有PIK3CA的H1047R突变，则更容易发生肺转移。这种耐药可以通过联合PIK3CA的靶向药物去逆转
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图8：PIK3CA突变导致Her2靶向药物抗性，联合BKM120可逆转这一抗性
如图8所示，如果存在PIK3CA突变，使用曲妥珠单抗与安慰剂类似。当然单独使用PIK3CA的靶向药物BKM120优于曲妥珠单抗，原因是PIK3CA在下游，可以起到一定阻碍作用，当然最好的是两者联合，即曲妥珠单抗联合BKM120。这也会使得更大获益。
Her2阳性的乳腺癌患者约占总数的20%，因此，在使用Her2靶点，或者使用过一段时间Her2靶点的靶向药物耐药后，可以注意下PIK3CA这个基因的突变情况。

参考文献：
1、Courtney KD et al., J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1075-83.
2、Zebo Huang et al., Future Oncol. (2015) 11(11), 1687–1699.
3、Ingrid A et al., Annu. Rev. Med. 2016. 67:11–28.
4、Powles T, et al.，Eur Urol. 2016 Mar;69(3):450-6.
5、Rodrik-Outmezguine VS, et al., Nature. 2016 May 18;534(7606):272-6
6、Ariella B. Hanker，et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 27;110(35):14372-7.
7、JEFFREY S. ROSS, et al., The Oncologist 2009;14:320–368.

草船借箭 · 发表于 2016-8-8 21:14:51

ALK基因突变和对应的靶向药物（最全梳理）
ALK基因突变和对应的靶向药物
间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。
ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。
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ALK融合突变的检测
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图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式
据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。

表1：ALK基因检测的方法
需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。
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ALK的靶向药物
ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才能终身获赠，合计下来得几十万，价格相对较高，所以使用之前一定明确是ALK突变才行。
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图2：相比多西他赛、陪美曲塞，ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。
不管如何，靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。

表2：ALK耐药的原因和应对策略
ALK靶向药物

克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下：
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艾乐替尼（Alectinib，代号CH5424802）
效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。
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色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）
对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。
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Brigatinib（AP26113）
一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
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劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）
该药应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
另外还有几个药物如X-396，ASP3026等，其相应的靶点和相关数据见下图，如有兴趣的可以追溯相关参考文献进行延伸阅读。
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图3：ALK新一代抑制剂的特点，最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。
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HSP90抑制剂与ALK耐药
联合热休克蛋白（HSP90）是一类称为“分子伴侣”的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功能的正确形状。体外细胞系研究发现HSP90抑制剂Ganetespib对ALK阳性的细胞系有活性，且不管是否经过克唑替尼处理都是如此（见下图）。我们可以看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要相互结合的。目前有关HSP90抑制剂Ganetespib的临床试验正在进行中。
另一种HSP90抑制剂是AUY922，目前正在进行ALK阳性的NSCLC的II期临床试验，每周计量70mg/平米。疾病控制率为59%（未经克唑替尼治疗的控制率为100%，克唑替尼耐药组的为36%）。
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图4：ALK阳性NSCLC的靶向治疗机制
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EGFR和ALK双突变患者
普遍认为，ALK和EGFR基因是互斥的，因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后，反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者，联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好，比单独使用一种起到更好的控制作用，但是联合治疗副作用会较大，也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib（AP26113），该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂，可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变（T790M，L1196M），如最开始就使用Brigatinib，这可能是把最后一张牌给打了。
笔者曾见过一个原发性双突变的患者，同时具有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗情况也将及时追踪，后续再和大家呈报。
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什么时候停药
即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由，因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物，会导致肿瘤的爆发性进展。
一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。6个月总生存率为76.3% vs 31.2%，1年总生存率为64.7% vs 32.9%，OS为16.4个月 vs 3.9个月。
也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来导致报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，虽然这其中的机理不知道，但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训，虽然没有临床数据，但值得警惕。因为CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一个非常谨慎的事情，望广大患者和家属慎之再慎。
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完美的闭环？
劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服。直到出现了L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过（见下图）。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。
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图5：L1198F导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏
这是一个非常有意思的发现，即劳拉替尼这个药物也不是最后的一张牌，这个药物耐药了，也许之前被放弃的药物仍可以有效。所以也有说法ALK是一种钻石突变。但需要谨慎的是不是每一个劳拉替尼耐药的患者都这样。我们从图示看出患者同时存在C1156Y和L1198F突变，才造成了这种逆转。也许其他的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果。或者还有可能劳拉替尼耐药的原因是其他的旁路激活，如KRAS或EGFR等，具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待，不过现在的测序技术抽血测ctDNA检测ALK的这些激酶突变总可能会有阴性，ArmsPCR等检测方法也还没有相应的产品，暂时只能尽量地取耐药后的新发组织样本，进行二代测序检测。
参考文献：
1、冯勤杨欣林冬梅，ALK阳性非小细胞肺癌的诊断，中国肺癌杂志2 0 1 5年2月第1 8卷第2期。
2、蒋涛周彩存，中国肺癌杂志2015年2月第1 8卷第2期
3、Alice T, J Clin Oncol. 2013 Mar 10; 31(8): 1105–1111
4、Clin Cancer Res. 2014 March 1; 20(5): 1204–1211
5、Ou SH , et al. Ann Oncol, 2014, 25(2): 415-422.
6、Zhang I，Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13): e510-21
7、Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1)：32-47
8、Shaw AT et al, N Engl J Med. 2016 Jan 7;374(1):54-61

要努力 · 发表于 2016-8-8 22:46:36

因为种种原因已经一个月没有来与癌共舞网站了，今天有空上来发现信息量好大，我要好好花时间补功课了，感谢各位前辈的分享，崇拜你们。

ryohei88 · 发表于 2016-8-10 17:05:20

当迷茫的时候通过朋友介绍进入癌共舞论坛，正在努力学习，请教各位：我妈妈肺转骨吃特罗凯1年半，这个月的CT影像原灶没有增大，但抽血癌细胞指数高了很多，这是不是耐药的迹象，不知道能有什么方案。

草船借箭 · 发表于 2016-8-10 17:17:41

ryohei88 发表于 2016-8-10 17:05
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如果CEA敏感而且持续升高的话，有可能是有耐药的可能，原发稳定，远端有转移的可能，建议做一次全身的检查，胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描。而且特罗凯吃了一年半，时间也不算短了。如果耐药要及时考虑更换方案，化疗或者换二代、三代EGFR抑制剂都可以考虑。或者重新穿刺取病理，确定是否有耐药的基因突变。